| 동아대 중개의과학과 홍영빈 교수팀, ‘샤르코-마리-투스병 치료법’ 개발 2023-05-31 오전 9:37:54
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동아대 중개의과학과 홍영빈 교수팀, ‘샤르코-마리-투스병 치료법’ 개발
 


홍영빈 교수.

 
 
     
 

삼성서울병원 최병옥 교수 연구팀-종근당 연구팀 공동 참여
신경의학 권위지 ‘Brain (IF 15.255)’에 온라인 게재, BRIC ’한빛사‘에도 소개

  
     
     동아대학교(총장 이해우)는 중개의과학과 홍영빈 교수 연구팀이 샤르코-마리-투스병 (Charcot-Marie-Tooth disease)의 새로운 병리기전을 규명하고 이를 제어하는 새로운 치료법을 발굴했다고 31일 밝혔다.

   홍 교수팀과 삼성서울병원 최병옥 교수·종근당 연구팀이 공동으로 참여한 이번 연구 결과는 신경의학 권위지인 ‘Brain(IF 15.255)’에 온라인 게재됐으며, BRIC ‘한국을 빛내는 사람들’에도 소개됐다.

   이번 연구성과는 샤르코-마리-투스병의 새로운 병리기전을 규명하고 이를 표적으로 한 치료적 유효성을 제시, 앞으로 이에 기반한 치료제 개발을 촉진할 것으로 기대된다.

   샤르코-마리-투스병은 전체 인구 2,500명당 1명 정도 발생하는 대표적인 말초신경 희귀질환이다. 운동신경과 감각신경 손상에 의해 보행장애와 감각장애가 발생, 심각한 삶의 질 저하와 더불어 심할 경우 생명활동의 지장을 초래하는 질환이다.

   최근 다양한 치료적 접근법이 꾸준히 제시되고 있지만 아직까지 임상시험을 통과한 약물은 없다.

   샤르코-마리-투스병은 유전질환이며 말초신경을 구성하는 신경세포 축삭(신경세포인 뉴런을 구성하는 한 부분)과 이를 둘러싸는 슈반세포에서 유전자 변이에 의해 정상적인 세포 활동이 저해돼 발생한다.

   현재까지 120여 개의 원인유전자가 밝혀졌으나 생식세포 형성과정에서 17번 염색체에 존재하는 PMP22 유전자가 잘못된 교차에 의해 중복되는 유형이 전체의 40%를 차지한다.

   PMP22 유전자 중복은 일반인에 비해 환자에서 단백질 발현량을 1.5배 증가시키게 되는데, PMP22 단백질은 합성 후 소포체에서 기능적인 단백질 형성을 위한 접힘 (folding) 효율이 20%로 극히 낮다.

   따라서 정상인에서도 PMP22 단백질 발현 후 80% 정도는 분해 경로를 통해 제거돼야 하는데, 환자의 경우 제거할 PMP22 단백질 양이 증가하고 이로 인해 유도되는 소포체 스트레스는 슈반세포가 축삭을 둘러싸는 수초화를 방해하는 것으로 알려져 있다.

   홍 교수 연구팀은 “PMP22 유전자 과발현에 의해 유도되는 소포체 스트레스가 슈반세포의 수초화에 영향을 미치는 작용기전을 규명하기 위해 RNA transcriptome을 분석했다”며 “슈반세포에 PMP22 단백질을 과발현 시키거나 소포체 스트레스를 유도할 때 TGFβ 단백질군인 Nodal 유전자가 과발현되는 것을 발견했다”고 설명했다.

   Nodal의 과발현은 샤르코-마리-투스병 마우스모델과 환자조직에서도 동일하게 관찰됐다.

   연구팀은 특히 Nodal 단백질을 정상적인 마우스에 투여했을 때 말초신경질환과 유사한 표현형이 유도되는 것을 관찰했다. 또 추가 연구를 통해 슈반세포에서 발현되는 Nodal 단백질은 세포 밖으로 분비되고 이는 다시 슈반세포의 수용체와 결합, 세포 내에서 수초화 유전자의 발현을 억제하는 신호기전을 활성화시키는 것을 발견했다.

   따라서 PMP22 단백질이 과발현되는 샤르코-마리-투스병에서 Nodal 단백질에 의한 병리기전이 중요함을 처음으로 밝혀내는 성과를 거뒀다.

   홍 교수팀 연구팀은 “이러한 병리기전을 제어하는 치료법 개발을 위해 Nodal 단백질 활성을 줄일 수 있는 방법을 탐색했다”며 “TGFβ4 단백질이 Nodal 단백질과 직접 결합하거나 수용체와 경쟁해 활성을 줄인다는 것을 발견했다”고 밝혔다.

   한편 공동연구팀인 종근당은 이를 이용한 치료적 유효성을 증명하기 위해 TGFβ4 단백질에 IgG1-Fc를 융합, 생체 내 안정성을 증가시킨 ‘TGFβ4 재조합단백질’을 제작했다.

   홍 교수팀은 “세포모델에서 TGFβ4 재조합단백질은 Nodal에 의한 수초화 억제기전을 상쇄시키고 슈반세포의 기능을 정상적으로 되돌리는 것을 알 수 있었다”며 “2종의 샤르코-마리-투스병 마우스모델에 TGFβ4 재조합단백질을 투여한 결과 발병 전에 투여할 경우 질병의 발병을 늦추거나 말초신경병증 표현형을 완화시켰고, 발병 후에 투여할 경우에도 슈반세포의 수초화를 촉진하여 운동신경과 감각신경의 회복이 유도되는 것을 관찰했다”고 말했다. 		 
     
     
 

· 취재: 대외협력과 홍보팀 장소영